奥妥珠单抗，是一种新式生物制剂，是天下首个东谈主源化II型抗CD20单克隆抗体。奥妥珠单抗故意靶向B细胞名义的CD20抗原，深度耗竭B细胞，从源流减少抗原-抗体勾通酿成的免疫复合物千里积于肾脏导致的肾损害。[1]。

9月26日，罗氏晓示奥妥珠单抗的III期盘考（REGENCY）达到主要尽头。限度流露，奥妥珠单抗赞成标准诊疗狼疮肾炎，效果显耀优于单独标准诊疗。

穷追忆底—B细胞是LN

发病机制的中枢

很多慢性肾病包括狼疮肾炎的中枢发病制剂是免疫复合物千里积导致肾损害。而这个经过的始作俑者是免疫B细胞。

B细胞向浆细胞分化，因机体免疫不耐受而产生自己抗体，并勾通自己抗原酿成免疫复合物。这些免疫复合物千里积在肾脏内，并使炎性细胞纠合，导致肾损害和炎症[4]。

免疫B细胞是产生抗体的细胞前体，因此取销B细胞就能扼制抗体的产生、从而割断抗原抗体勾通酿成免疫复合物这个经过。

现在，免疫B细胞如故成为肾病药物研发的重心攻克对象。

·图1 LN中导致肾脏损害的免疫致病门道和针对特定门道的新疗法 [4]

莽撞立异—奥妥珠单抗开启

靶向B细胞诊疗新时期

CD20是B细胞的特异性记号物 [2] 。 奥妥珠单抗通过特异性识别与勾通B细胞名义的CD20，不错靶向 杀死B细胞，来达到诊疗肾脏疾病蓄意。

重生物制剂，疗效增强而反作用减少

与东谈主鼠嵌合型、不异是CD20靶向药的利妥昔单抗不同的是，奥妥珠单抗是东谈主源化Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，结构上诈欺糖基化修饰去除了Fc片断上的岩藻糖基。

这种相反使奥妥珠单抗的径直细胞毒性、抗体介导的细胞毒性、抗体介导的细胞吞吃作用更强，对B细胞的杀伤力更大， 且在体内有更长的合手续作用时期。

何况，由于奥妥珠单抗可变区源自东谈主，免疫原性更低，减少了药物的不良反映，提升患者对药物的耐受性。

已有盘考发现，奥妥珠单抗在举止性狼疮肾炎、利妥昔单抗耐药膜性肾病患者中流露出精良无比效果[3]。

部分膜性肾病群众申饬，关于首次使用免疫扼制诊疗的MN患者，使用奥妥珠单抗诊疗12月灵验率可高达90%以上；而其他免疫扼制决议诊疗无效的患者，再使用奥妥珠单抗灵验率仍可达85%。关于取得缓解的患者下次复发再使用一般照旧灵验的。

奥妥珠单抗看成天下首个东谈主源化糖基化修饰的II型抗CD20单抗，现在在中国已上市，获批允洽症是滤泡性淋巴瘤。

相较于I型抗CD20抗体，施展出诸多上风（表1）。

表1 相较于I型抗CD20抗体，奥妥珠单抗的上风

数据考证—奥妥珠单抗临床应用

当年可期

奥妥珠单抗在狼疮肾炎中的应用进行了平凡探索，其II期临床盘考(NOBILITY)探索了在III型或IV型LN患者的疗效。

盘考限度流露，在第52周和第104周，奥妥珠单抗诊疗组结束总计肾脏缓解（CRR）的患者比例显耀高于劝慰剂组（区分为35% vs 23%，41% vs 23%）。

此外，盘考还不雅察到奥妥珠单抗在104周诊疗技巧对践诺室参数的积极影响：与劝慰剂组比较，奥妥珠单抗组的C3、C4和eGFR水平显耀提升并保合手剖析，而抗dsDNA和尿卵白肌酐比值（UPCR）水平则显耀裁减。

在B细胞取销方面，不管是老例流式细胞术（≤5个细胞/μL）照旧高通量流式细胞术（测定低限0.4 cells/uL），均流露奥妥珠单抗简略快速且合手久地取销B细胞，第52周时B细胞总计耗竭的患者比例跳跃80%。跟着B细胞取销率的提升，患者结束CRR和改革的CRR（mCRR）的比例也相应增多。

在安全性方面，104周的随访技巧，奥妥珠单抗的不良事件与劝慰剂组相似，未发现新的安全问题[1]。

·图3 NOBILITY盘考：奥妥珠单抗诊疗组在104周肾脏缓解率合手续优于劝慰剂组

为了进一步了解奥妥珠单抗诊疗是否不错改善遥远肾脏结局，并减少糖皮质激素的使用，NOBILITY盘考进行了一项过后分析。

限度流露，奥妥珠单抗显耀裁减肾脏不良结局风险60%，裁减LN复发风险57%，以及首次出现（eGFR）下落30%和40%的风险区分裁减了80%和91%。

与劝慰剂组比较，领受奥妥珠单抗诊疗的患者流露出更为逐步的eGFR下落趋势，年化eGFR斜率改善了4.1 ml/min/1.73 m²/年。

在诊疗76周时，领受奥妥珠单抗诊疗的患者中，有38%的患者在逐日泼尼松剂量不跳跃7.5mg的情况下达到了总计缓解（CRR），而劝慰剂组的这一比例为16%（p<0.01）[12]。

奥妥珠单抗针对狼疮肾炎患者的三期临床盘考REGENCY正在积极进行，该盘考纳入250名III/IV±V型LN成东谈主患者，立地分为奥妥珠单抗+MMF（吗替麦考酚酸酯）+糖皮质激素组、劝慰剂+MMF（吗替麦考酚酸酯）+糖皮质激素组。

现在，REGENCY盘考如故达到主要尽头，评释注解在LN患者中，奥妥珠单抗+标准诊疗优于单独标准诊疗，莫得发现新的安全信号，期待其完满数据的发布。

·图5 奥妥珠单抗III期REGENCY盘考想象

除狼疮性肾炎以外，奥妥珠单抗诊疗膜性肾病、系统性红斑狼疮、儿童肾病概括征的三期临床盘考也正在进行中。咱们期待这些盘考限度简略尽快公布，以进一步指点临床实施。

归来

奥妥珠单抗看成一种新式的B细胞靶向生物制剂，在LN诊疗限度已展现出显耀的诊疗后劲。跟着对其作用机制的进一步探索和临床检修的深刻，咱们期待奥妥珠单抗简略为肾病患者带来更各样化的诊疗选项，改善患者生计质料。

参考文件

1. Furie RA, et al. B-cell depletion with obinutuzumab for the treatment of proliferative lupus nephritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Ann Rheum Dis. 2022 Jan;81(1):100-107.

2. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-09-26

3. Treatment resistant M-type phospholipase A2 receptor associated membranous nephropathy responds to obinutuzumab: a report of two cases.BMJ nephrology

4. Kale A, et al. Lupus Nephritis: New and Emerging Biologic and Targeted Therapies[J]. BioDrugs. 2023 Jul;37(4):463-475.

5. Rovin BH, et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study[J]. Arthritis Rheum. 2012 Apr;64(4):1215-26.

6. Hahn BH, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Jun;64(6):797-808.

7. Fanouriakis A, et al. 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis[J]. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):713-723.

8. Reddy V, Klein C, et al. Obinutuzumab induces superior B-cell cytotoxicity to rituximab in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patient samples[J]. Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):1227-1237.

9. Mössner E, et al. Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell-mediated B-cell cytotoxicity[J]. Blood. 2010 Jun 3;115(22):4393-402.

10. Herter S, et al. Preclinical activity of the type II CD20 antibody GA101 (obinutuzumab) compared with rituximab and ofatumumab in vitro and in xenograft models[J]. Mol Cancer Ther. 2013 Oct;12(10):2031-42.

11. Golay J, et al. Glycoengineered CD20 antibody obinutuzumab activates neutrophils and mediates phagocytosis through CD16B more efficiently than rituximab[J]. Blood. 2013 Nov 14;122(20):3482-91.

12. Rovin BH, et al. Kidney Outcomes and Preservation of Kidney Function With Obinutuzumab in Patients With Lupus Nephritis: A Post Hoc Analysis of the NOBILITY Trial[J]. Arthritis Rheumatol. 2024 Feb;76(2):247-254.

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